Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Preventable AdverseDrug Reactions:

A Focus on Drug Interactions

C L I N I C A L   P H A R M A C O L O G Y   E D U C A T I O N A L   M O D U L E 1

(2009 revision)

Preventable Adverse Drug Reactions

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Arizona Center for Education and Researchon Therapeutics - Critical Path Institute

andThe U.S. Food and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research

Developed By

This project was supported by grant numbers U18HS10385 and U18HS017001 from theAgency for Healthcare Research and Quality (AHRQ).  The content is solely theresponsibility of the authors and does not represent the official views of the AHRQ orthe  U.S. Food and Drug Administration.

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Learning Objectives

Recognize the human and health care costsassociated with Adverse Drug Reactions(ADRs)

Recognize the importance of reporting ADRs

Outline the contribution of drug interactionsto the overall burden of preventable ADRs

Identify known mechanisms for specific,clinically relevant drug interactions

Identify methods and systems approaches topredict and prevent drug interactions

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Learning Module

Example Cases

ADRs:  Prevalence and Incidence

Types of Drug Interactions

Drug Metabolism

ADR Reporting

Preventing Drug Interactions

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Definitions and Terms

Side Effects:  unintended, usually detrimental, consequences

Adverse:  untoward, unintended, possibly causing harm

AE:  Adverse Event, Effect or Experience

ADE (AE associated with a  Drug):  an AE which happens ina patient taking a drug

ADR (Adverse Drug Reaction):  an ADE in which a causalassociation is suspected between the drug and the event

Unfortunately, these terms are frequently used interchangeably

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Monahan BP et al. JAMA 1990;264(21):2788–2790.

Case 1:  Torsades de Pointes

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Monahan BP et al. JAMA 1990;264(21):2788–2790.

Ventricular Arrhythmia (Torsades dePointes) with Terfenadine Use

39-year-old female Rx with terfenadine 60mg bid and cefaclor 250 mg tid  10 d

Self-medicated with ketoconazole 200 mgbid for vaginal candidiasis

2-day Hx of intermittent syncope

Palpitations, syncope, torsades de pointes(QTc 655 msec)

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Monahan BP et al. JAMA 1990;264(21):2788–2790.

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

14

15

Day of Administration

TerfenadineTerfenadine

CefaclorCefaclor

KetoconazoleKetoconazole

MedroxyprogesteroneMedroxyprogesterone

SymptomaticSymptomatic

HH

Ketoconazole

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Adapted from: Sinoway L, Li J. J Appl Physiol 2005;99:5–22.

Case 2:  Rhabdomyolysis

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Kahri J et al. Rhabdomyolysis in a patient receiving atorvastatin and fluconazole. Eur J ClinPharmacol 2005;60:905–907.

Rhabdomyolysis:Atorvastatin & Fluconazole

76-year-old male with Hx of chronic atrialfibrillation and aortic stenosis

Initial prescription medications:

–Bisoprolol

–Digoxin

–Warfarin

–Doxicycline

–Fucidic acid

–Prednisolone

–Esomeprazole

–Pravastatin

–Fluconazole

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Kahri J et al. Eur J Clin Pharmacol 2005;60:905–907

Rhabdomyolysis in Association withAtorvastatin and Fluconazole Use

Pravastatin dosage increased from 40mg to80mg/day

Pravastatin changed to Atorvastatin 40mg

After 7 days – Extreme fatigue

After 3 weeks – Hospitalized for dyspnea

– Creatinine 1.36

– CK 910 I.U.

 Dx:  Renal Failure and DEATH

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Weeks

Fluconazole

Pravastatin 80mg

Pravastatin 40 mg

Atorvastatin

Fatigue

Dyspnea & CK 910

Death

Fatal Rhabdomyolysis

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Why Learn aboutAdverse Drug Reactions (ADR)?

Over 2 MILLION serious ADRs yearly

100,000 DEATHS yearly

Up to 10% of hospital admissions

ADRs are the 4th leading cause of death

Ambulatory patients’ ADR rate unknown

Nursing home patients’ ADR rate—350,000 yearly

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Costs Associated with ADRs

$136 BILLION yearly

Greater than total costs ofcardiovascular or diabetic care

ADRs cause injuries or death in 1 of 5hospital patients

Length of stay, cost, and mortality forhospital patients with an ADR are 2X

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Why Are There So Many ADRs?

Two-thirds of patient visits result in Rx

3 BILLION outpatient Rx per year

Specialists give 2.3 Rx per visit

Medicare Patients (2003, before drug benefit)

– 89.2% take a prescription medicine daily

– 46.1% take ≥5 prescriptions chronically

– 53.6% take meds Rxed by 2 or more doctors

– 5% obtain an Rx from Canada/Mexico

ADRs  increase exponentially with ≥4 Rx

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Friedman MA  et al. JAMA 1999;281(18):1728–1734.

Premarket Drug Safety Profile

Most new drugs have only ~3000short-term patient exposures

Some drugs have rare toxicity(e.g., bromfenac hepatotoxicity, ~1 in20,000 patients)

To detect such rare toxicity, more than60,000 patients must be exposed afterthe drug is marketed

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Misconceptionsabout ADRs and Reporting

All serious ADRs are documented bythe time a drug is marketed

It is difficult to determine if a drug oranother clinical cause is responsible

ADRs should be reported only ifabsolutely certain

One reported case can’t make adifference

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Drugs Removed from or Restricted in theU.S. Market Because of Drug Interactions

Terfenadine (Seldane®)     February 1998

Mibefradil (Posicor®)     June 1998

Astemizole (Hismanal®)July 1999

Grepafloxacin (Raxar®)October 1999

Cisapride (Propulsid®)     January 2000

Cerivastatin (Baycol®)     August 2001

Levomethadyl (Orlaam®) August 2003

*

* Restricted

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Primary Worries in Primary Care:                1,008 Patients

Source:  American Society of Health Systems Pharmacists.

ASHP Patient Concerns National Survey Research Report, 1999.

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Leape LL et al. JAMA 1995;274(1):35–43.

Raschetti R et al. Eur J Clin Pharmacol 1999;54(12):959–963.

Contribution of Drug Interactions to theOverall Burden of Preventable ADRs

Drug interactions represent 3–5% ofpreventable in-hospital ADRs

Drug interactions are an importantcontributor to the number of ER visitsand hospital admissions

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Message

– One can’t rely completely on technology

– Knowledge of clinical pharmacologyof drug interactions is valuable

Importance of Systems Interventions                …Limitations

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Prescribing to AvoidAdverse Drug Reactions

Interactions can occur before or afteradministration of drugs

Pharmacokinetic interactions

–GI tract

–Plasma

–Liver

–Kidney

Pharmacodynamic interactions

– Can occur at target organ

– Can be systemic (e.g., blood pressure)

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Interactions before Administration

Phenytoin precipitates in IV dextrosesolutions (e.g., D5W)

Amphotericin precipitates in IV saline

Gentamicin is physically/chemicallyincompatible when mixed with mostbeta-lactam antibiotics, resulting in lossof both antibiotics’ effects

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

They Can Occur in the GI Tract

Sucralfate, some milkproducts, antacids, andoral iron preparations

Omeprazole,lansoprazole,H2-antagonists

Didanosine (givenas a buffered tablet)

Cholestyramine

Block absorptionof quinolones, tetracycline,and azithromycin

Reduce absorptionof ketoconazole,delavirdine

Reduces ketoconazoleabsorption

Binds raloxifene,thyroid hormone, anddigoxin

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Interactions in the Plasma

To date, most protein “bumping”interactions described are transient andlack clinical relevance

The transient increase in free drug iscleared more effectively

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Spectrum of Consequencesof Drug Metabolism

Inactive products

Active metabolites

– Similar to parent drug

– More active than parent

– New action unlike parent

Toxic metabolites

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Microsomal Enzymes

Cytochrome P450

Flavin mono-oxygenase (FMO3)

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Phases of Drug Metabolism

Phase I

–Oxidation

–Reduction

–Hydrolysis

Phase II

–Conjugation

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Interactions Due to Drug Metabolism

Nearly always due to interaction withPhase I enzymes, rather than Phase II

Commonly due to cytochrome P450enzymes which have highly variableactivity and, in some cases, aregenetically absent or over-expressed

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Phase I - Drug Oxidation

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Cytochrome P450 Nomenclature,e.g., for CYP2D6

 CYP = cytochrome P450

 2 = genetic family

 D = genetic sub-family

 6 = specific gene

 NOTE:  This nomenclature is geneticallybased; it does not imply chemical specificity

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Major Human CYP450 Isoforms

 CYP2D6

 CYP2E1

 CYP3A4

 CYP3A5

 CYP3A6

 CYP1A2

 CYP2B6

 CYP2C8

 CYP2C9

 CYP2C19

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Shimada T et al. J Pharmacol Exp Ther 1994;270(1):414.

CYP3A

CYP2D6

CYP2C

CYP1A2

CYP2E1

Relative Importance ofP450s in Drug Metabolism

CYP3A

CYP2C

CYP1A2

CYP2E1

?

CYP2D6

Relative Quantitiesof P450s in Liver

CYP450 Activity in the Liver

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Number of Subjects

Increasing Metabolic Capacity

EM

PM

URM

Polymorphic Distribution

  Multiple groups of traits in which eachconstitutes  >1% of the population

91%

9%

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Cytochrome P450 3A

Responsible for metabolism of:

–Most calcium channel blockers

–Most benzodiazepines

–Most HIV protease inhibitors

–Most HMG-CoA-reductase inhibitors

–Most non-sedating antihistamines

–Cyclosporine

Present in GI tract and liver

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

CYP3A Inhibitors

Ketoconazole

Itraconazole

Fluconazole

Cimetidine

Clarithromycin

Erythromycin

Troleandomycin

Grapefruit juice

NOT Azithromycin

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

CYP3A Inducers

Carbamazepine

Rifampin

Rifabutin

Ritonavir

St. John’s Wort

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Aklillu E et al. J Pharmacol Exp Ther 1996;278(1):441– 446.

Cytochrome P450 2D6

 Absent in 7-9% of Caucasians,                 1–2% of non-Caucasians

 Over-expressed in up to 30% of East Africans

 Catalyzes primary metabolism of:

   Codeine    Many -blockers

      Many tricyclic antidepressants

 Inhibited by:

   Fluoxetine      Haloperidol

   Paroxetine      Quinidine

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Cytochrome P450 2C9

 Absent in 1% of Caucasians and   African-Americans

 Primary metabolism of:

•Most NSAIDs (including COX-2)

•S-warfarin (the active isomer)

•Phenytoin

 Inhibited by fluconazole

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Cytochrome P450 2C19

Absent in 20–30% of Asians,           3–5% of Caucasians

Primary metabolism of:

   Diazepam       Phenytoin

   Omeprazole Clopidogrel

Inhibited by:

    Omeprazole    Isoniazid

    Ketoconazole

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Cytochrome P450 1A2

Induced by smoking tobacco

Catalyzes primary metabolism of:

  Theophylline     Imipramine

  Propranolol       Clozapine

Inhibited by:

  Many fluoroquinolone antibiotics

  Fluvoxamine      Cimetidine

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

www.drug-interactions.com

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Drug Transporters

P-Glycoprotein and others

Pump drugs out of cells, which altersdistribution

Found in the following tissues:

–Gut

–Gonads

–Kidneys

–Biliary system

–Brain (blood-brain barrier)

–Placenta

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Marchietti S, et al. Clinical relevance of drug-drug and herb-drug interactions mediated by theABC transporter ABCB1 (MDR1, P-glycoprotein). The Oncologist 2007;12:927-41.

P - Glycoprotein Tissue Distribution

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Bauer B, Hartz AM, Fricker G, Miller D. Modulation of p-Glycoprotein Transport Function at theBlood-Brain Barrier. Experimental Biology and Medicine Feb. 2005;230:118-27.

P-Glycoprotein (PGP) Substrates

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Digoxin and PGP

Digoxin is a PGP substrate

Increased digoxin plasma conc.when combined with:

   QuinidineVerapamil

   TalinololClarithromycin

   ErythromycinItraconazole

   Ritonavir

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Both PGP and CYP3A4

Inhibitors

–Verapamil

–Clarithromycin

–Erythromycin

–Itraconazole

–Ritonavir

–Cyclosporine

Inducers

–Rifampicin

–St. John’s Wort

–Phenobarbital

–Reserpine

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Liver disease

Renal disease

Cardiac disease (   hepatic blood flow)

Acute myocardial infarction?

Acute viral infection?

Hypothyroidism or hyperthyroidism?

Drug-Disease Interactions

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Drug-Food Interactions

Tetracycline and milk products

Warfarin and vitamin K-containing foods

Grapefruit juice

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Dresser GK, et al. Clin Pharmacol Ther 2000;68(1):28–34.

Hours after Dose

Hours after Dose

Effects of grapefruit juice on felodipine pharmacokinetics and pharmacodynamics.

Grapefruit Juice and Felodipine

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Drug-Herbal Interactions

St. John’s Wort with:

–Indinavir

–Cyclosporine

–Digoxin

–Tacrolimus

–Possibly many others

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

After St. John’s Wort

Mean plasma concentration time course of indinavir.

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

FDA program initiated in 1993

Four main goals of the program:

–Increase awareness and the importanceof reporting adverse events

–Clarify what should be reported

–Facilitate reporting

–Provide feedback to health professionals

www.fda.gov/medwatch or 1-800-FDA-1088

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

*These programs are not endorsed by the FDA

Drug-Drug Interaction Prevention:A Stepwise Approach

1. Take a medication history

 (AVOID Mistakes mnemonic)

2. Remember high-risk patients

•Any patient taking ≥ 2 medications

•Patients Rxed anticonvulsants, antibiotics,digoxin, warfarin, amiodarone, etc.

3. Check pocket reference or PDA

4. Consult pharmacists or drug info specialists

5. Check up-to-date computer program

•Medical Letter Drug Interaction Program*

•www.epocrates.com* and others

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

A Good Medication History:         AVOID Mistakes

Allergies?

Vitamins and herbs?

Old drugs and OTC? (as well as current)

Interactions?

Dependence? Do you need a contract?

Mendel:  Family Hx of benefits orproblems with any drugs?

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

These web sites are not endorsed by the FDA

This completes the ADR learning module.Please check the following web sites for more learning tools.

www.arizonacert.org (drug interactions)

www.drug-interactions.com(P450-mediated drug interactions)

www.QTdrugs.org (drug-induced arrhythmia)

www.C-Path.org (drug development)

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Clinical Pharmacology: The Scienceof Pharmacology and Therapeutics

For more information on training programs inclinical pharmacology, visit these websites:

    http://www.ascpt.org/education/training.cfm

http://www.accp1.org

http://www.accp.com/education.index.aspx

    http://www.nigms.nih.gov/training/

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Contributors to the first edition

David A. Flockhart, MD, PhD

   Director, Clinical Pharmacology, Indiana University School of Medicine

Sally Yasuda, MS, PharmD

   Safety Team Leader, Neurology Products, U.S. Food and Drug Administration

Peter Honig, MD, MPH

Executive Vice-President, Merck Research Laboratories

Curtis Rosebraugh, MD, MPH

Director, Office of New Drugs II, U.S. Food and Drug Administration

Raymond L. Woosley, MD, PhD

President and CEO, Critical Path Institute

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Klaus Romero, MS, MD

Clinical Pharmacologist and Assistant Program Director,Critical Path Institute

Dennis L. Vargo, MDSenior Clinical Scientist, Critical Path Institute

Raymond L. Woosley, MD, PhD

President and CEO, Critical Path Institute

Contributors to the second edition

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Centers for Education &

Research on Therapeutics™

Developed by

Arizona Center for Education and Researchon Therapeutics - Critical Path Institute

andThe U.S. Food and Drug Administration

Center for Drug Evaluation and Research

This project was supported by grant numbers U18HS10385 and U18HS017001 from theAgency for Healthcare Research and Quality (AHRQ).  The content is solely theresponsibility of the authors and does not represent the official views of the AHRQ or theU.S. Food and Drug Administration.